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NDI-6148：硼罗类药物中间体的合成

发布时间：2025-03-08 13:18:37 人气：

几种硼罗类药物分子

DNDI-6148的合成路线

DNDI-6148关键中间体6的逆合成分析

关键是氨基的构建，氰基走伯酰胺的hofmann路径，硝基走直接还原路径

氰基开端的路线一

化合物1经芳环溴代，苄位溴代水解得到化合物3
深冷条件引入硼得到化合物4
水解氰基得到伯酰胺5，hofmann重排得到化合物6
问题步骤：水解氰基制备伯酰胺的选择性，hofmann重排的转化有限性

硝基开端的路线二

化合物7先芳环溴代，然后钯催化引入硼酸酯，再依次经苄位溴代，水解、关环和还原硝基得到化合物6
钯催化引入硼酸酯步骤钯催化剂用量大。

硝基开端的路线三

化合物13为起点，经重氮盐法引入硼酸酯，而不是路线二的钯催化偶联策略，其他步骤和路线二一样。

原文献信息

路线三总收率46%，路线一总收率40%
路线三相比路线一更好（The more promising and practical second approach employed 2-methyl-5-nitroaniline as the starting material）

小编分析

路线一，两个受控点，选择性水解氰基和Hofmann重排，尤其hofmann重排放大的问题。
路线三，一个受控点，重氮盐法引入硼酸酯，虽然成本相比路线二更低，但是重氮盐放大还是需要考虑更多的实际问题。
综上，还是更倾向于路线一。

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